口服藥物緩釋及控釋藥物制劑是國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥產(chǎn)品發(fā)展的重要方向。由于開發(fā)周期短、投入少、經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)低、技術(shù)含量增加而附加價(jià)值顯著提高等而被制藥工業(yè)看重。國(guó)外上市的該類制劑品種達(dá)200余種，500多個(gè)規(guī)格。國(guó)內(nèi)緩釋、控釋藥物制劑也在不斷增加，1990年版中國(guó)藥典僅收錄茶堿和硫氮卓酮控釋片兩個(gè)品種，1995年版中國(guó)藥典已收錄包括氨茶堿、茶堿、硫酸慶大霉素、氯化鉀、鹽酸維拉帕米等新的緩釋或控釋制劑。實(shí)際上市品種已達(dá)數(shù)十種，更多品種在研發(fā)、臨床試驗(yàn)和審批之中。可以說(shuō)，近年來(lái)我國(guó)緩釋及控釋制劑的研發(fā)和生產(chǎn)得到很大發(fā)展，無(wú)論從生產(chǎn)的品種、數(shù)量還是從劑型和釋放機(jī)理的研究等多方面已經(jīng)大大縮短了與先進(jìn)國(guó)家的距離，但是，作為一類新劑型和新制劑，其生產(chǎn)水平、質(zhì)量控制和重現(xiàn)性等方面有待提高，方便臨床用藥的不同劑量和規(guī)格還有待發(fā)展。

一、緩釋、控釋藥物制劑發(fā)展方向

國(guó)外對(duì)緩控釋制劑提出了新的發(fā)展方向，即從延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、方便用藥、平穩(wěn)血藥濃度、減小毒副作用為目標(biāo)進(jìn)而以提高病人在疾病狀態(tài)下的藥效為目標(biāo)。例如硝苯地平滲透片、鹽酸地爾硫唑緩釋膠囊兩種口服制劑都因?yàn)槔孟冗M(jìn)的緩控釋技術(shù)達(dá)到更理想的藥效學(xué)性質(zhì)。這一目標(biāo)，在開發(fā)一個(gè)新的緩控釋制劑時(shí)應(yīng)考慮的問(wèn)題包括萘普生鈉偽麻黃堿緩釋片成人吃多少：

1、該制劑能否提高治療值?即該制劑能否達(dá)到治療需要的釋藥速度（并非恒釋就好）、釋藥時(shí)間（并非延長(zhǎng)釋放時(shí)間就好）及釋藥部位或靶位? 2、制劑如何達(dá)到以上要求? 即對(duì)上述釋藥牲是否經(jīng)過(guò)優(yōu)化選擇? 是否經(jīng)藥效學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)取得了藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)的相關(guān)，特別是在疾病狀態(tài)下的相關(guān)? 3、該制劑選擇的劑型和技術(shù)是否對(duì)以上特征最適合? 是否包括了對(duì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、方便用藥和制定劑量方案等方面的綜合考慮。

根據(jù)這一目標(biāo)取得的重要進(jìn)展是根據(jù)疾病治療時(shí)辰藥理學(xué)發(fā)展的定時(shí)脈沖緩釋系統(tǒng)。例如設(shè)計(jì)的24小時(shí)給藥1次的美托洛爾遲釋脈沖制劑在晚間10時(shí)服藥，6小時(shí)后開始緩釋藥物，在上午8時(shí)至12時(shí)有最大血藥濃度，然后維持有效血藥濃度至第二次服藥。這對(duì)于清晨發(fā)作頻率最高的偏頭痛的治療無(wú)疑優(yōu)于一般的緩釋制劑。鹽酸維拉帕米滲透泵片也采用了類似的設(shè)計(jì)思路，還有研究采用計(jì)算機(jī)程序控制藥物的定時(shí)釋放。但就目前國(guó)內(nèi)外大多數(shù)緩釋及新社會(huì)釋制劑的性質(zhì)而言，還遠(yuǎn)不能達(dá)到該目標(biāo)。大量的開發(fā)研究工作還未涉及和解決上述問(wèn)題，尤其對(duì)后兩個(gè)問(wèn)題還未引起足夠重視。緩釋及控釋制劑的發(fā)展對(duì)研究開發(fā)的深度提出了很高要求，增加了開發(fā)難度，在一定程度上增加了開發(fā)成本，延長(zhǎng)了開發(fā)周期，但高質(zhì)量的產(chǎn)品也必然取得更大社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。搭山象硝苯地平滲透泵片和鹽酸地爾硫唑緩釋膠囊是當(dāng)前新型藥物輿系統(tǒng)銷售量名列前茅的四個(gè)品種中的兩個(gè)。

二、口服緩釋及控釋藥物的選擇

隨著對(duì)事物認(rèn)識(shí)的深入和制劑技術(shù)的進(jìn)步，近年來(lái)對(duì)口服緩釋及控釋制劑藥物的選擇已經(jīng)突破了過(guò)去的一些原則。1、首過(guò)作用強(qiáng)的藥物中已有不少被研制成緩釋及控釋制劑，如普萘洛爾、美托洛爾等，其中一些品種已為藥典收載。過(guò)去數(shù)枝裂認(rèn)為這些藥物在胃腸道緩慢釋放及吸收能使之在肝臟的代謝增加，但有關(guān)這些緩釋、控釋制劑相對(duì)生物利用度存在問(wèn)題的研究報(bào)道不多。2、半衰基長(zhǎng)的藥物如卡馬西平、非洛地平等均有緩釋制劑，其主要目的是為了減輕副作用，未見蓄積作用的報(bào)道。半衰期很短的藥物在研制成緩釋片或膠囊時(shí)常因劑量過(guò)磊而造成服用不便，而緩釋顆粒劑、緩釋干混懸劑等劑型可以解決這一問(wèn)題。硝酸甘油半衰期極短，通過(guò)開發(fā)成口腔粘貼片達(dá)到了緩釋目的。由于口腔粘膜皮質(zhì)層比較疏松，藥物尤其是大分子有圈套的滲透性，因此，口腔粘膜給藥正成為一些多肽和蛋白質(zhì)藥物制劑的重要薯閉發(fā)展方向之一。3、按治療學(xué)觀點(diǎn)，長(zhǎng)時(shí)間、小劑量的抗生素治療容易產(chǎn)生細(xì)菌耐藥性，因此不主張將此類藥物制備成緩釋制劑。目前國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)了硫酸慶大霉素緩釋片用于治療因幽六桿菌引起的發(fā)炎，并在中國(guó)藥典2000年版收錄。頭孢氨芐腸溶緩釋膠囊、頭孢拉定緩釋片等已經(jīng)上市。這類緩釋制劑的設(shè)計(jì)與治療學(xué)的觀點(diǎn)的沖突，維持長(zhǎng)時(shí)間有效抑茵濃度是否容易產(chǎn)生耐受性以及不同抗生素耐受性產(chǎn)生的機(jī)理值得進(jìn)一步研究。4、一些成癮性藥物制成緩釋制劑以適應(yīng)特殊醫(yī)療應(yīng)用。為減少病人的痙，方便用藥，嗎啡、可待因、那可汀等麻醉藥物已開發(fā)成緩釋制劑。

三、緩釋時(shí)間與胃腸吸收部位的關(guān)系

為了達(dá)到方便用藥加強(qiáng)患者順應(yīng)性，發(fā)展1天1次給藥的緩釋及控釋品種是今后的重要趨勢(shì)。如硫氮卓酮、茶堿、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、偽麻黃堿、硝酸異山梨酯、撲爾敏、萘普生、曲馬多、雙氯芬酸鈉等均有24小時(shí)給藥1次的產(chǎn)品或?qū)＠Ｋ幬镏苿┰谖改c道平均駐留時(shí)間一般為8－12小時(shí)，在結(jié)腸的停留時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)30小時(shí)。據(jù)認(rèn)為多劑量單位的微丸、微囊、微球釋藥均勻，安全性高，方便復(fù)印方制劑的生產(chǎn)，因?yàn)槿菀妆晃改c粘膜皺壁滯留而延長(zhǎng)駐留時(shí)間至16小時(shí)左右而有利于吸收，作為24小時(shí)1次的給藥方式是一種比較好的制劑劑型。國(guó)內(nèi)自主開發(fā)的微粒緩釋制劑品種還不多，24小時(shí)給藥1次的品種更少，雖然其技術(shù)和設(shè)備比片劑有更高的要求，但目前國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)微丸或微粒制劑的設(shè)備及技術(shù)很多，采用包衣鍋、沸騰床、擠出-滾園離心造粒等均可生產(chǎn)。微粒制劑也是多肽和蛋白質(zhì)藥物口服給藥系統(tǒng)的發(fā)展方向，值得進(jìn)一步發(fā)展。

胃腸道制劑的駐留時(shí)間與胃腸蠕動(dòng)節(jié)律有關(guān)，也因飲食而異。但胃、十二指腸、小腸及大腸等部位對(duì)藥物的吸收能力差異很大，在大腸以下的吸收程度很差。雖然可能有較長(zhǎng)的駐留時(shí)間，但不同時(shí)間內(nèi)未必有相同有效的吸收。所以開發(fā)緩釋制劑特別是1天1次的結(jié)釋品種有必要充分研究在各腸段的滲透特性，利用和增加藥物在大腸、回腸及結(jié)腸段的吸收或增加在胃內(nèi)的釋放時(shí)間以增加在小腸段的吸收。為了達(dá)到該目的發(fā)展大量方法、材料和技術(shù)，例如在胃內(nèi)滯留、結(jié)腸釋藥、脈沖釋藥等給藥方式中，加入促吸劑，利用比重較小或較大的粘性、溶脹性輔料作為胃內(nèi)滯留藥物的載體、采用PH敏感材料、電解質(zhì)敏感材料、腸道酶降解材料、定量溶脹、崩解材料等達(dá)到結(jié)腸釋藥或脈沖釋入等。但很多這些方面的研究還未達(dá)到實(shí)際應(yīng)用階段，目前一些1天1次的緩釋、控釋品種系以保證1天藥物劑量和緩慢釋放及消除為主要手段。劑量小、半衰期長(zhǎng)、溶解度適宜且在全腸道吸收好的藥物比較容易取得24小時(shí)緩釋效果和相對(duì)平穩(wěn)的血藥濃度。FDA最近還批準(zhǔn)了一個(gè)周效的口服緩釋膠囊PROZAC用于抑郁癥的治療。

四、方便用藥是開發(fā)緩控釋制劑的重要目的之一

如美國(guó)藥典對(duì)緩控釋制劑所定義的那樣，緩控釋制劑具有普通制劑不能提供的、可以提高病人用藥順應(yīng)性的特點(diǎn)，如減少用藥次數(shù)。液體口服緩釋及控釋制劑除具有該優(yōu)點(diǎn)外，還能方便兒童、老人和吞咽困難病人的用藥，改善不良口味。方便用藥并不意味這類制劑是簡(jiǎn)單的劑型或工藝更換，而事實(shí)上通常都包含有新穎的設(shè)計(jì)思想和具有創(chuàng)新或革新的生產(chǎn)工藝。液體類的緩控釋制劑中已有大量專利。以離子交換樹脂為基礎(chǔ)的美沙芬緩釋糖漿已有產(chǎn)品銷售，其它產(chǎn)品及正在開發(fā)的產(chǎn)品有苯丙醇胺、雙氯芬酸鈉、可待因、那可汀、撲爾敏、偽麻黃堿、鹽酸曲馬多等。Pennekinetic公司計(jì)劃研究的類似品種達(dá)100多個(gè)，已有15個(gè)左右進(jìn)行了開發(fā)。在采用離子交換樹脂作為緩釋藥物載體時(shí)需要結(jié)合浸漬及包衣控釋技術(shù)，在不含離子的水性液體中可維持長(zhǎng)時(shí)間的穩(wěn)定而不泄漏出藥物。一些緩釋微粒或微囊也可直接制備成混懸劑，如瑞莫必利微囊混懸劑和布洛芬、茶堿等藥物的包衣微粒糖漿劑，用作分散介質(zhì)的是藥物的飽和水溶液，阻止了藥物從微粒中擴(kuò)散到水相。該類制劑含有一部分速釋劑量，較適合于難溶性藥物。其它的一些工藝或技術(shù)實(shí)際均為服用前臨時(shí)調(diào)配的產(chǎn)品，如采用多層包衣或利用吸附技術(shù)制備的微粒，各種方法制備的微囊、微球，緩釋乳劑及凝膠制劑等。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，醫(yī)生給病人處方的藥物種類越多，病人服藥的順應(yīng)性就越差，漏藥率越高，治療效果差，治療時(shí)間長(zhǎng)，實(shí)際上的醫(yī)療支出越大。許多復(fù)方制劑受患者歡迎并非是藥物有協(xié)同作用或療效更好，主要是因?yàn)橛盟幏奖?，減少了漏藥率。從提高病人用藥順應(yīng)性，提高效果，減少花費(fèi)等立場(chǎng)出發(fā)，應(yīng)大力發(fā)展臨床上習(xí)用的復(fù)方制劑。在危、重、急疾病的治療中強(qiáng)調(diào)用藥個(gè)體化代表了事物特性的一面，而對(duì)于許多長(zhǎng)期、慢性疾病和一般性疾病，采用非處方藥物、常規(guī)藥物以及復(fù)方藥物進(jìn)行治療代表了事物共性的一面。兩方面均不可忽視。在歐美日等先進(jìn)國(guó)家，不僅有大量的普通復(fù)方制劑上市，也發(fā)展了不少?gòu)?fù)方緩釋及控釋制劑，如復(fù)方左旋多巴和復(fù)方卡比多巴緩釋片，復(fù)方偽麻黃堿緩釋片（含撲熱息痛），復(fù)方硝苯地平緩釋膠囊（含氨酰洛爾或美多洛爾），復(fù)方尼索地平緩釋片和復(fù)方雙嘧噠莫（含阿司匹林）緩釋膠囊等。正在研究的還有復(fù)方沙丁胺醇滲透泵片（含特布它林），復(fù)方普萘洛爾（含氫氯噻嗪），復(fù)方非洛地平緩釋膠囊（含氨酰洛爾或伊那普利）、復(fù)方特非那?。ê瑐温辄S堿）、復(fù)方氯雷他定（含偽麻黃堿）、復(fù)方維拉帕米（含特拉多普利）、復(fù)方茶堿（含沙丁胺醇）等緩釋品種。大多數(shù)制劑僅對(duì)一種藥物進(jìn)行控釋，如硝苯地平、非洛地平、沙丁胺醇等，而另藥物系以速釋組分存在于制劑中。速釋部分藥物一般有較長(zhǎng)的半衰期或僅需1天1次給藥。

五、緩釋及控釋制劑開發(fā)中的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與創(chuàng)新

毫無(wú)疑問(wèn)，緩釋制劑的開發(fā)有很強(qiáng)的經(jīng)濟(jì)利益方面的考慮，如延長(zhǎng)藥物釋制劑型的第二位選擇，填充物一般是緩釋骨架顆粒或緩釋微丸。生產(chǎn)方便、產(chǎn)率高的擠出—離心制丸新技術(shù)得到推廣，在一定程度上取代了懸浮法制丸包衣工藝。另外，填充小片的緩釋膠囊和填充微丸和小片的緩釋膠囊也有上市。在緩釋片制劑中，水凝膠骨架技術(shù)和不溶性聚合物包衣技術(shù)較為常用，因?yàn)樵诠に嚵鞒毯驮O(shè)備方面與普通片的生產(chǎn)沒(méi)有太多區(qū)別。多層緩釋片或包心緩釋片面性也比較容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，尤其適合于復(fù)方制劑。滲透泵片對(duì)生產(chǎn)技術(shù)條件要求相對(duì)較高，其中包含新設(shè)備的應(yīng)用，生產(chǎn)效率相對(duì)較低，另外由于專利限制，目前只有少數(shù)品種。但作為一種創(chuàng)新技術(shù)打破了骨架技術(shù)和包衣技術(shù)專利的限制，利用了完全不同的釋藥機(jī)理指導(dǎo)新制劑的開發(fā)，較容易取得恒速釋放。與骨架片或膜包衣片相比雖然成本相對(duì)提高，但也有其獨(dú)特的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。離子交換樹脂控釋、高分子混熔擠出成型也存在類似的情況，在工藝持、機(jī)械設(shè)備、釋藥機(jī)理等方面的均有創(chuàng)新，成本會(huì)有所增加，但隨著高技術(shù)平臺(tái)的建立，長(zhǎng)期效益必然增加。緩控釋制劑的創(chuàng)新包括兩個(gè)方面，即藥物緩釋及控釋制劑的首次開發(fā)，另一方面是同種藥物有多種不同的緩釋、控釋劑型或采用不同的創(chuàng)新工藝技術(shù)，或者具有不同的釋放特點(diǎn)及治療特點(diǎn)等的二次開發(fā)，在美國(guó)FDA批準(zhǔn)的緩釋和新社會(huì)釋品種中二者都是比較普遍的現(xiàn)象，尤其是后一種創(chuàng)新，是一種鼓勵(lì)在專利過(guò)期后創(chuàng)新的機(jī)制。我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新緩釋和控釋制劑很少，原因是，開發(fā)者從眼前的經(jīng)濟(jì)效益考慮較多，熱心于仿制以求達(dá)到短平快目標(biāo)，嚴(yán)重阻礙了在劑型、工藝、釋放機(jī)理等方面的創(chuàng)新，開發(fā)全新的緩釋及控釋制劑相對(duì)較高的投入、時(shí)間消費(fèi)和技術(shù)難度使研發(fā)者卻步。動(dòng)物藥物代謝動(dòng)力學(xué)可能只是這類開發(fā)的一項(xiàng)要求，要達(dá)到理想的體內(nèi)緩釋效果，還可能需要大量的胃腸道滲透性研究、藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)相關(guān)性研究以確定合理的設(shè)計(jì)基礎(chǔ)。

此藥為β受體阻斷劑。一般作用與受體的藥物都可能有耐受性，一旦停藥會(huì)發(fā)生反跳現(xiàn)象。