肺癌是我國乃至全球實體瘤中的常見病和高發(fā)病。根據(jù)2017年中國癌癥年報登記數(shù)據(jù)顯示，肺癌居城市地區(qū)男性發(fā)病率第一位，僅此于乳腺癌居城市地區(qū)女性發(fā)病率第二位。很多患者、家屬以及社會大眾談到腫瘤或是化療會產生一種無名的恐懼感，認為得了腫瘤就給人生判了死刑，需要化療就會出現(xiàn)不可想象的副作用。那么隨著醫(yī)學科技的不斷進步，化療藥物在不斷改良，各類靶向藥物及免疫檢查點抑制劑相繼問世，不僅減輕了傳統(tǒng)化療帶給患者的痛苦、副作用，更重要的是帶來了更長的生存期。肺癌根據(jù)病理類型的不同，主要分為非小細胞肺癌和小細胞肺癌。病理類型的不同，其治療策略及藥物應用也是截然不同的。

在此給大家簡單介紹非小細胞肺癌常見的化療藥物及其不良反應，減輕大家對于化療的恐懼感，建立對抗腫瘤治療的信心，并對治療期間出現(xiàn)的癥狀做到心中有數(shù)。

一、非小細胞肺癌化療的適應證

肺癌的治療應當采取綜合治療與個體化精準治療相結合的原則。根據(jù)患者的機體狀況、肺癌的病理組織學類型和分子分型、侵及范圍和發(fā)展趨勢，采取多學科綜合治療的模式，有計劃、合理地應用手術、化療、放療、分子靶向和免疫治療等手段，以期最大程度地提高患者生存率、延長生存時間、控制腫瘤進展、改善患者生活質量。

那么哪部分肺癌患者適合進行內科治療呢？對于有可能經(jīng)手術完全切除的腫塊，可選擇新輔助化療即術前化療來降低臨床分期，提高手術切除率同時減少手術過程中的腫瘤細胞播散機會。也可在手術后結合術后病理是否存在高危因素進行術后輔助化療。對于進行局部放射治療的患者，也可同時進行化療，一方面通過化療藥物達到放療增敏作用，另一方面發(fā)揮化療的全身治療作用，減少遠處轉移的發(fā)生率。而對于晚期肺癌則通過化療改善生活質量、延長生存時間。

經(jīng)常會有患者家屬擔心化療副作用大，家人身體無法承受。那么在臨床中是如何評估患者的體質能否耐受化療呢？大多數(shù)情況下，患者需要一般狀況較好，血象和肝腎功能正常才能耐受抗腫瘤治療。但是對于年老體弱、既往接受過多程化療或（及）放療、肝腎功異常、明顯貧血、白細胞或（及）血小板減少、營養(yǎng)不良、有發(fā)熱、感染或其他并發(fā)癥、已經(jīng)有明顯惡液質的患者需要慎重考慮化療方案以及劑量，除非所患是敏感腫瘤或是存在腫瘤內科相關急癥，及時化療能夠明顯改善患者癥狀及一般狀況。當然，化療的耐受性除了與疾病狀態(tài)、患者身體素質相關還與化療方案中的藥物、劑量強度相關，需要臨床醫(yī)師根據(jù)患者的情況適當?shù)膶χ改现型扑]的方案及劑量做出調整。

二、不良反應

很多患者家屬認為化療期間或者用完化療藥后多觀察一天，沒有反應就不會有什么事情，這種觀念是不對的。

化療藥物的不良反應主要包括兩大類，一類是急性和亞急性不良反應，指用藥后當時和療程內出現(xiàn)的過敏、惡心嘔吐、腹瀉；血液學、肝腎功能、手指麻木、皮疹、手足綜合征和脫發(fā)等。另一類為長期不良反應，指在停藥后或停藥后多年出現(xiàn)的不良反應，包括神經(jīng)毒性、造血系統(tǒng)障礙、間質性肺炎、心臟毒性、內分泌失調、畸胎、第二腫瘤等。通常指的不良反應為前者?；熕幬锊涣挤磻膰乐爻潭瓤梢圆捎靡欢ǖ臉藴蕘碓u價。世界衛(wèi)生組織（WHO）標準是評價抗腫瘤藥物的經(jīng)典標準，由輕到重將其分為0、I、II、III、IV度。

下面闡述臨床中常見的化療不良反應及處理：

1、骨髓抑制

骨髓抑制是指骨髓中的血細胞前體的活性下降。骨髓抑制是多數(shù)化療藥的常見毒性反應，大多數(shù)化療藥均可引起有不同程度的骨髓抑制，使周圍血細胞數(shù)量減少，血細胞由多種成分組成，每一種成分都對人體起著不可缺少的作用，任何一種成分的減少都會使機體產生相應的副反應。白細胞數(shù)值＜1.0×109/L，特別是＜0.5×109/L，患者發(fā)生發(fā)熱、嚴重細菌、霉菌或病毒感染機會會大大增加。血小板＜50.0×109/L，特別是＜20.0×109/L則處于出血危險，可發(fā)生各種黏膜、腔道出血、腦出血、胃腸道及婦女月經(jīng)期大出血等。因此要求患者在化療療程內或是治療結束一段時間內，定期復查血常規(guī)。“未雨綢繆”總好過“亡羊補牢”。重點關注白細胞、中性粒細胞、血小板、血紅蛋白、紅細胞水平。

治療：

需要根據(jù)骨髓抑制的分級，進行及時治療。通常白細胞＜2.0×109/L或者粒細胞＜1.0×109/L，需應用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）進行升白治療。當白細胞＜1.0×109/L或者粒細胞＜0.5×109/L，可考慮適當應用抗菌藥物預防感染，一旦出現(xiàn)發(fā)熱應立即做血培養(yǎng)和藥敏，并給予廣譜抗生素治療，同時給予G-CSF。血小板＜50.0×109/L可皮下注射白介素11（IL-11）或血小板生成素（TPO）并酌情應用止血藥物。血小板＜20.0×109/L屬血小板減少出血危象，應予輸注血小板及較大劑量止血藥物治療。血紅蛋白＜100g/L，可皮下注射促紅細胞生成素（EPO），同時注意補充鐵劑等造血原料，必要時輸注紅細胞。

2、消化道反應

（1）惡心/嘔吐

惡心/嘔吐是最常見的消化道反應。有效控制惡心/嘔吐對化療的順利進行和提高患者的生活質量具有重要意義。

惡心/嘔吐按發(fā)生的規(guī)律可以分為以下5類：

①急性嘔吐：用藥后數(shù)分鐘到數(shù)小時內出現(xiàn)，多于用藥后5-6小時最高峰，一般24小時內緩解。

②遲發(fā)性嘔吐：于用藥24小時后出現(xiàn)，常見于順鉑。

③預期性嘔吐：前一次化療中出現(xiàn)惡心/嘔吐的病人，在下一次化療開始前就出現(xiàn)惡心、嘔吐，屬于條件性反射，發(fā)生率18%-57%。

④突破性嘔吐：指在給予預防性止吐治療后仍出現(xiàn)的且需解救治療的嘔吐；

⑤難治性嘔吐：指預防性或解救性止吐治療均失敗的嘔吐。

化療藥物的種類、劑量和給藥途徑是決定惡心/嘔吐嚴重程度最主要的因素。抗癌藥物致吐性強弱按引起嘔吐的發(fā)生率高低分為高致吐性（90%）、中致吐性(30-90%)、低致吐性(10%-30%)和極低致吐性(

化療藥物引起嘔吐的機制：化療藥物引起嘔吐是一個復雜的過程(詳見圖1)，嘔吐的完成實質上受一系列神經(jīng)沖動支配。現(xiàn)有的止吐藥物主要通過抑制嘔吐的神經(jīng)遞質或其受體而達到抑制嘔吐的目的。按照作用對象的不同，可分為多巴胺受體拮抗劑，如甲氧氯普胺；5-HT3受體拮抗劑（昂丹司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊、帕洛諾司瓊）；皮質類固醇；苯二氮卓類；大麻類；NK-1受體拮抗劑，如阿瑞匹坦。根據(jù)抗癌藥物的致吐性強弱并結合患者的特點制定止吐方案。

（2）便秘

因化療藥所致的神經(jīng)毒性作用于胃腸道平滑肌，使之蠕動減弱，進而出現(xiàn)腸麻痹。同時，由于患者化療期間合并用藥較多，如止吐藥物、阿片類鎮(zhèn)痛藥，也容易引起便秘。因此，便秘也是化療期間極為常見的消化道反應。

具體的防治措施有:

①進行飲食調節(jié)，選擇富含纖維素性的飲食，高纖維素性食物能夠吸收并維持小腸中的水分，有助于糞塊軟化，利于排出。如綠色蔬菜、水果、木耳、粗糧。

②適當運動有助于胃腸道蠕動。

③應用恰當?shù)募S便軟化劑或緩瀉劑，常用藥物有：乳果糖、聚乙二醇、番瀉葉、開塞露，必要時可由醫(yī)護人員進行灌腸處理。

（3）食欲減退

為化療常見的胃腸道反應，因患者不思飲食，影響營養(yǎng)攝取，使病人身體衰弱，降低對化療耐受性，影響化療的進行。

處理：

①給予適當?shù)闹雇滤幬铮箰盒?、嘔吐減少到最低程度，相應改善患者的食欲。

②必要時化療同時給予甲地孕酮或甲孕酮增強食欲、胃腸動力藥或復方消化酶改善腸道功能。

③少吃多餐，給患者所喜歡的食物。

④給高蛋白、富含維生素、易消化的飲食，要少而精，多變化品種，以提高病人的食欲，增加熱量，改善營養(yǎng)狀況。

（4）腹瀉

因化療藥使胃腸道上皮細胞損傷，增加腸管蠕動，影響水分和營養(yǎng)的吸收，而發(fā)生腹瀉。治療方面，排查腹瀉原因有無胃腸道感染造成腹瀉，進食低纖維、高蛋白食物并補充足夠液體。避免進食對胃腸道有刺激性的食物；多休息；給止瀉藥，如蒙脫石散，嚴重時用洛哌丁胺。腹瀉嚴重者，必要時靜脈補充液體和電解質。

其他化療常見的不良反應還包括肝腎毒性、神經(jīng)毒性、脫發(fā)、心肺毒性、藥物局部皮膚反應以及對性腺的影響，將在下面非小細胞肺癌常見化療藥物部分分別說明。

表1抗癌藥物常見毒副反應分級標準(WHO)

N=正常值上限

三、非小細胞肺癌常見化療藥物及方案組成

化療藥物即細胞毒類藥，通過不同的作用機制發(fā)揮抗腫瘤活性，可根據(jù)其作用的分子靶點進行分類。常見非小細胞肺癌化療藥物的作用機制匯總如下圖所示，在藥物舉例中分別闡述。

圖2化療藥物機制

（1）培美曲塞

本藥為一種多靶點葉酸拮抗藥，具有廣譜抗腫瘤活性，通過破壞細胞內葉酸依賴性的正常代謝過程，從多個途徑抑制嘧啶和嘌呤的合成，抑制細胞復制，從而抑制腫瘤的生長。

500mg/m2，單藥或與鉑類聯(lián)合使用，每21日重復1個周期。培美曲塞治療過程中必須補充葉酸和維生素B12。推薦劑量葉酸或含葉酸的維生素一日350-1000μg(治療前第5-7日以及治療過程中使用，并在治療結束后繼續(xù)使用21日)，建議劑量400ug/天；肌內注射維生素B12，一次1000μg(治療前1周使用，隨后每3個療程使用本藥滴注的當天，肌內注射維生素B12)。培美曲塞治療前1天、當天和第2天應口服地塞米松4mg左右，一日2次，減少皮疹的發(fā)生。

mg/m2是什么意思呢？它為化療藥物的劑量單位。研究發(fā)現(xiàn)某些腫瘤的療效與化療藥物在單位時間內的劑量相關，即為劑量強度。定義為每周按照體表面積每平方米的劑量（mg/m2每周），而不計較給藥途徑（如靜脈滴注、靜脈注射、肌肉注射、口服等）。那么體表面積是如何計算呢？體表面積是根據(jù)患者的身高和體重按照一定的公式計算得出，又高又胖的人比又低又瘦的體表面積小，所以進行化療都要要求患者量身高和體重。

不良反應：培美曲塞可以抑制機體內還原型葉酸的生成，而葉酸的缺乏可導致嚴重的不良反應。補充葉酸和維生素B12后可以大大減輕骨髓抑制和胃腸道不良反應，且不影響療效。而口服地塞米松能有效地預防皮疹的發(fā)生。常規(guī)補充葉酸和維生素B12后，最常見的不良反應為惡心、疲乏和嘔吐，骨髓抑制發(fā)生率較低。

（2）吉西他濱

吉西他濱為一種胞嘧啶核苷衍生物，為嘧啶類周期特異性抗腫瘤藥物，其活性物質可抑制DNA的合成從而發(fā)揮抗腫瘤活性。一般用法為800-1250mg/m2，靜脈30-60分鐘，超過60分鐘會導致不良反應加重，每周1次，連續(xù)2周停1周（即在第1、8天靜脈滴注，第15天休息，每3周重復1次為1個周期）。劑量調整主要根據(jù)血液學毒性，肝腎功能作為參考。

吉西他濱的劑量限制性毒性是骨髓抑制，對中性粒細胞的抑制和血小板均較常見。其他常見的不良反應包括輕到中度的消化道反應，少數(shù)患者出現(xiàn)過敏反應，表現(xiàn)為皮疹、皮膚瘙癢。

（3）紫杉醇

紫杉醇是一種新型抗微管藥物。1963年，從太平洋西北岸的短葉紫杉樹皮中發(fā)現(xiàn)并提取。

用法：由于紫杉醇為植物提取抗腫瘤藥物，最常見的不良反應就是過敏反應。為防止患者發(fā)生過敏反應，應用紫杉醇治療前12小時給予糖皮質激素如地塞米松10-20mg，而后治療前30-60分鐘給予抗組胺類藥物，苯海拉明肌注或口服50mg，靜脈注射西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。單用劑量一般為135-200mg/m2。聯(lián)合用藥時劑量酌情減低，135-175mg/m2，3-4周重復。不良反應：

①過敏反應：大部分過敏反應發(fā)生于用藥后的最初10分鐘內，嚴重反應常發(fā)生在用紫杉醇后2-3分鐘內。常見臨床表現(xiàn)為支氣管痙攣性呼吸困難、蕁麻疹、低血壓。如出現(xiàn)嚴重過敏反應應立即停藥并給予對癥治療。

②骨髓抑制：為主要的劑量限制性毒性，表現(xiàn)為中性粒細胞減少，血小板減少較少見，一般在用藥后8-10日發(fā)生，15-21日恢復。劑量限制性毒性指藥物的某些主要的毒副作用成為限制繼續(xù)增大化療藥物劑量的主要原因。

③神經(jīng)毒性：周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率為52%，表現(xiàn)為輕度麻木及感覺異常，嚴重神經(jīng)癥狀的發(fā)生率為4%。

④心血管毒性：可有低血壓和無癥狀的短時間心動過緩。

⑤關節(jié)及肌肉痛：見于55%病例，常出現(xiàn)于用藥后的2-3日，數(shù)日內恢復。

⑥胃腸道反應：常見惡心/嘔吐、腹瀉、黏膜炎，一般為輕度至中度。

⑦其他：肝臟毒性、脫發(fā)等。紫杉醇引起的脫發(fā)，治療結束后多可恢復。

（4）多西他賽

又名多西紫杉醇，其前體是從歐洲紫杉針葉中提取，經(jīng)半合成而獲得此藥，其作用機制與紫杉醇相同，對多種實體瘤具有抗腫瘤活性。常用劑量60-75mg/m2，靜滴1小時，每三周重復1次。為了預防液體潴留綜合征和過敏反應，推薦在使用多西他賽前一日開始口服皮質激素，如地塞米松8mg，每12小時1次，連用5日。

不良反應：

①主要劑量限制性毒性是中性粒細胞減少。

②過敏反應：部分病例可發(fā)生嚴重過敏反應，其特征為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。停止滴注并立即治療后病人可恢復正常。部分病例也可發(fā)生輕度過敏反應。如臉紅，伴有或不伴有瘙癢的紅斑，胸悶，背痛，呼吸困難，藥物熱或寒戰(zhàn)。

③皮膚反應：常表現(xiàn)為紅斑，主要見于手、足，也可發(fā)生在臀部，臉部及胸部的局部皮疹，有時伴有瘙癢。臨床多見指（趾）甲病變。以色素沉著或變淡為特點，有時發(fā)生疼痛和指甲脫落。

④液體潴留綜合征，特點是進行性外周水腫（如下肢水腫），胸腔積液和腹水，這一沒有生命危險的綜合征見于接受多西他賽多程治療的患者。在停止多西他賽治療后，液體潴留逐漸消失。

⑤其他常見不良反應還包括：脫發(fā)、惡心嘔吐、腹瀉、口腔炎、感覺運動與視神經(jīng)毒性，乏力等。

（5）長春瑞濱

一種抗微管藥物，屬于長春花生物堿類抗腫瘤藥物。本品僅供靜脈使用。單藥治療：常用量為每周25-30mg/m2。聯(lián)合化療：依照所用方案選用劑量和給藥時間。一般25-30mg/m2。藥物必須溶于生理鹽水，于短時間(15-20分鐘)靜脈輸入，然后靜脈生理鹽水沖洗靜脈。

不良反應：

①血液系統(tǒng)：粒細胞減少。貧血常見，但多為中度。

②神經(jīng)毒性：外周神經(jīng)毒性：一般限于深腱反射消失，感覺異常少見。長期用藥可出現(xiàn)下肢無力。植物神經(jīng)毒性：主要表現(xiàn)為小腸麻痹引起的便秘。麻痹性腸梗阻罕見。

③胃腸道毒性：便秘。惡心嘔吐常見，程度較輕。

④呼吸道毒性：與其他長春花生物堿相似。本品可引起呼吸困難和支氣管痙攣。這些反應可于注藥后數(shù)分鐘或數(shù)小時內發(fā)生?？梢娪兄卸冗M行性脫發(fā)和下頜痛。

⑤靜脈用藥外滲可引起局部皮膚紅腫，嚴重刺激甚至壞死。建議應用本方案時采用深靜脈置管，臨床中常用PICC置管，即經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管，是利用導管從外周手臂的靜脈進行穿刺，導管直達靠近心臟的大靜脈，避免化療藥物與手臂靜脈的直接接觸，加上大靜脈的血流速度很快，可以迅速沖稀化療藥物，防止藥物對血管的刺激。因此能夠有效保護上肢靜脈，減少靜脈炎的發(fā)生，減輕患者的疼痛，提高患者的生命質量。

圖3PICC置管示意圖

（6）順鉑

順鉑為鉑的金屬絡合物，具有廣譜抗腫瘤活性。

用法：

一般劑量：①每次30mg/m2，每日1次，連用3天為1周期，可作適當水化利尿。②每次20mg/m2，每日1次，連用5天為1周期，可作適當水化利尿。

大劑量：每次80-120mg/m2，靜滴，每3-4周1次。為預防本品的腎臟毒性，需充分水化：順鉑前一天補充液體2000ml(葡萄糖或生理鹽水)，順鉑使用當日輸注等滲鹽水或葡萄糖溶液3000-3500ml，并用氯化鉀、硫酸鎂、甘露醇及呋塞米（速尿），每日尿量2000-3000ml此劑量必須正規(guī)水化利尿，以免發(fā)生嚴重腎毒性，每次給50mg/m2以上時也應給予正規(guī)水分利尿。

胸腔內給藥：對于中大量胸腔積液患者，可給予局部胸腔內給藥減少胸水的形成。

不良反應：

①腎臟毒性：順鉑上世紀70年代用于臨床以來，經(jīng)多年的廣泛研究，對此藥正反兩方面的認識更加深入。其抗瘤譜廣，被臨床廣泛應用，為了提高順鉑的抗癌效果，人們逐步在增加順鉑的用量，但由于劑量的增大，藥物毒性也逐漸增加，尤其是腎毒性，它已成為提高順鉑劑量的主要限制性毒性。近年來在解決順鉑腎毒性方面進行了大量的研究工作，并取得進展，而形成大劑量順鉑療法。目前采用水化與利尿（甘露醇與速尿輸注）是減輕腎毒性較好的方法。一般在大劑量順鉑給藥前后給足液體量（如生理鹽水或葡萄糖）3000-4000ml，給予適量氯化鉀、硫酸鎂電解質，應用甘露醇或呋塞米達到利尿作用。由于液體量大，大劑量順鉑前要注意監(jiān)測心功能，治療中經(jīng)常監(jiān)測血清電解質、尿素氮和肌酐等。

②胃腸道反應，每次用藥30mg/m2以上，其發(fā)生率為100%，主要為嘔吐，于用藥后2小時開始，6-8小時達高峰，持續(xù)24小時以上，食欲減退和惡心持續(xù)1-2天，有的可延續(xù)1周。故使用本品時需并用強效止吐藥。

③神經(jīng)毒性：神經(jīng)損害如聽神經(jīng)損害所致耳鳴、聽力下降較常見。末梢神經(jīng)毒性與累積計量增加相關，表現(xiàn)為不同程度的手、腳套樣感覺減弱或喪失，有時出現(xiàn)肢端麻痹、軀干肌力下降等。

④骨髓抑制，一般不重。

（7）卡鉑

卡鉑為第二代鉑類抗癌藥，其給藥劑量目前多采用曲線下面積（AUC）來計算劑量的方法，這樣計算出的卡鉑劑量，可取得最大療效并避免不可耐受的毒性。每次劑量一般按AUC=5給藥，骨髓抑制為其劑量限制性毒性，表現(xiàn)白細胞和血小板減少，一般在用藥后14-21日出現(xiàn)。腎毒性和胃腸道反應較輕，故不需水化利尿。耳毒性、神經(jīng)毒性和脫發(fā)少見。

表2常用非小細胞肺癌一線化療方案

備注：大劑量順鉑給藥可視情況拆分到2-4天用藥。

四、療效評價

實體瘤療效評價也有專門的評價體系，目前多采用RESIST1.1（新的實體瘤療效評價標準）的評價標準評估抗腫瘤效果。化療期間通常每2周期復查胸部CT客觀評估腫瘤的變化情況，腫塊變小或是變化不大考慮該化療方案是有效的，可以繼續(xù)應用。

當腫塊增大超過一定程度，提示疾病進展，此時則考慮調整治療策略，更換化療方案或是其他治療手段。當然抗腫瘤治療的療效也并非刻板的參考REIST1.1的評價標準，還需要結合患者的一般狀況、腫瘤標記物等綜合評估。